Francesco II. Sforza kam am 4. Februar 1495 als Sohn des Ludovico Sforza, Herzog von Mailand, und dessen Gemahlin Beatrice d'Este zur Welt. Er war der letzte souveräne Herzog von Mailand in der Geschichte.
Als sein Vater 1499 vom französischen König Ludwig XII. gestürzt und im Schloss Loches eingekerkert wurde, floh Francesco mit seinem älteren Bruder Massimiliano an den Hof Kaiser Maximilians, der mit seiner Cousine Bianca Maria Sforza verheiratet war. Francesco nahm Mailand nach der Niederlage der Franzosen in der Schlacht bei Bicocca 1522 in Besitz und trat 1526 der Liga von Cognac gegen Kaiser Karl V. bei. Er war unpopulär aufgrund seiner Steuererhebungen. 1533 heiratete er als schwer kranker Mann per procurationem die erst zwölfjährige Nichte des Kaisers Christina von Dänemark. Da er jedoch bereits am 24. Oktober 1535 starb, endete mit ihm die direkte männliche Linie der Sforza. Das Herzogtum Mailand ging an den Kaiser über.
Seine Genealogie befindet sich im Stammbaum-Netzwerk und im Familienbuch Adelsgeschlechter.
